При рассказе о мероприятиях такого уровня, акцент, как правило, делается на обмен опытом и самые актуальные тенденции. Но не менее важно, наверное, и то, что только здесь любой врач может получить квалифицированные ответы на вопросы, волнующие конкретно его, причем не только от практикующих коллег, но и от выдающихся ученых, именитых экспертов как отечественных, так и зарубежных. Примером такой работы стал симпозиум Съезда, посвященный проблемам лечения псориаза и псориатического артрита. Эти заметки написаны по выступлениям принявших в нем участие таких авторитетов ревматологии, как академики РАН Е.Л. Насонов1 и В.И. Мазуров2, профессор Г. Шетт (Германия)3 и д.м.н. Т.В. Коротаева4.
В историческом интерьере
Псориаз - заболевание такое же древнее, как и само человечество. И, похоже, с такой же драматически-мистической судьбой. Упоминаемое еще в трактатах древнегреческих врачей (35 г. до н. э.) до начала XIX в. оно оставалось неразрешимой загадкой для медиков и проклятием для больных (людям с «розами дьявола» предписывалась изоляция не только от общества, но даже от медпомощи). И хотя со времен Роберта Уиллена, приоткрывшего завесу псориатических тайн, знания о течении заболевания заметно расширились, секретов болезни хватает и современным исследователям. Говорят, легендарный премьер-министр Великобритании Уинстон Черчилль, сам страдавший псориазом, в свое время заявлял о необходимости поставить золотой памятник человеку, который откроет тайну заболевания и предложит средство для излечения…
Картина заболевания
От псориаза страдает 1-3% населения планеты, у 5-7% из них развивается псориатический артрит, хотя есть свидетельства и о более высоких цифрах - 15-61%. Распространенность псориаза и псориатического артрита, частая инвалидизация больных делают эти заболевания не только медицинской, но социальной проблемой. Тем более что боль, сильнейший зуд, тяжелейшие нарушения чувствительности - частая причина сильных эмоциональных реакций, не редко приводящих больных к депрессиям, требующим вмешательства психиатров.
Помимо этого, псориаз, как правило, сопровождается сопутствующими коморбидными состояниями, среди которых метаболический синдром, гипертоническая болезнь, абдоминальное ожирение. У таких больных повышен риск инфаркта, онкологии, нарушения функции почек и воспаления кишечника.
Этиология и патогенез псориаза и псориатического артрита до сих пор вызывают немало споров у широкого круга исследователей. Тем не менее, по словам академика РАН Вадима Ивановича Мазурова, общие механизмы развития этих заболеваний включают нарушения взаимодействий между макрофагами, T- лимфоцитами, кератиноцитами, фибробластами, синовиоцитами. Активация и пролиферация кератиноцитов происходит под влиянием Th-17, которые стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, , ИЛ-6, ИЛ-22.)
Cледует отметить, что ИЛ-17А одновременно активирует остеокласты и, следовательно, процессы деструкции суставов.
Возникает порочный круг: поступление антигена -> иммунная реакция -> повреждение тканей и т. д.
Среди общих и значимых факторов развития этих заболеваний выделяют: влияние внешней среды, иммунные нарушения, генетическую предрасположенность.
В терапевтическом поиске
Когда-то в лечении псориаза использовались рыбья чешуя и деготь, смешанный с пеплом сожженной березы. Лишь в середине ХХ в. появились медикаментозные средства для местного применения. В течение целого ряда лет при средне-тяжелом и тяжелом псориазе и псориатическом артрите назначался метотрексат (МТ).
Однако в последнее время к инновационным методам лечения этих форм патологии были отнесены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и таргетные синтетические БПВП (или блокаторы фосфодиэстеразы-4).
Сегодня большинство ревматологов и дерматологов считают, что основной целью фармакотерапии псориаза и псориатического артрита является достижение ремиссии или минимальной активности заболевания. При этом важное место в стратегии ведения этой категории пациентов занимает замедление рентгенологического прогрессирования, улучшение качества жизни и увеличение продолжительности жизни больных.
Т.В. Коротаева:
— Общие принципы лечения псориатического артрита в зависимости от его клинической картины и общей тяжести, четко сформулированы в современных (2015-2017гг) международных (EULAR, GRAPPA) и российских федеральных клинических рекомендациях. Терапия синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), среди которых «золотым» стандартом считается метотрексат, и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), направленными на блокирование действия различных цитокинов, действительно позволяет улучшить непосредственный (подавление боли и воспаления суставов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов. Более того, появление несколько лет назад ГИБП значимо изменило существующую в то время парадигму лечения псориатического артрита и псориаза. Между тем, есть категории больных с первичной неэффективностью или снижением действенности биологической терапии со временем, развитием серьезных нежелательных явлений, наличием, например, вирусного гепатита или туберкулеза, онкопатологии, коморбидности, для которых выбор или продолжение лечения становится крайне ограниченным или даже невозможным. Часть пациентов вынуждены прекратить терапию метотрексатом и другими синтетическими БПВП из-за недостаточной эффективности, например, наличии энтезитов или дактилитов на фоне терапии или неудовлетворительной переносимости, в частности, нарушении функции печени, что не редкость для этой категории больных. В таких клинических ситуациях стоит практический вопрос выбора эффективной и безопасной терапии.
Поиск новых препаратов, направленных на коррекцию патогенетических механизмов псориатического процесса, продолжается. На нынешнем съезде был представлен ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ 4) – апремиласт, рассматриваемый многими экспертами как важное достижение фармакологии XXI века и настоящий прорыв в терапии среднетяжелых и тяжелых форм псориаза и активного псориатического артрита. Это представитель совершенно нового класса - низкомолекулярных химически синтезированных веществ (small molecules – малых молекул) с уникальным внутриклеточным механизмом действия.
Е.Л. Насонов:
— Это, действительно, инновационное лекарство, очень интересное и очень перспективное. Я не могу сказать, что оно решает абсолютно все проблемы. Псориатический артрит – слишком сложное и тяжелое заболевание. Но это, без сомнения шаг вперед. Очень важно, что препарат – безопасный и пероральный. Многие наши пациенты активны и не хотят быть привязанными к внутривенным инъекциям (или подкожным). Апремиласт делает жизнь больного более комфортной, что чрезвычайно важно.
Доказательная база у препарата очень хорошая. И мы, российские врачи, принимали участие в его исследованиях. Апремиласт эффективен. Но высокая эффективность решает еще не все. Важны и вопросы безопасности.
Доказательная база апремиласта - это двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования PALACE 1-4, в которых участвовали больные с активным псориатическим артритом, ESTEEM 1-2, в ходе которых наблюдались пациенты с псориазом средней и тяжелой степени. По их результатам препарат подтвердил свою эффективность и безопасность.
Надо отметить, что исследовательская программа PALACE на сегодня признана самой масштабной в области псориатического артрита.
Любой ревматолог и дерматолог знает, что серьезная проблема, затрудняющая лечение псориаза и псориатического артрита - многочисленные побочные эффекты фармакотерапии. Это стоматит и гингивит, анемия и выпадение волос, поражение печени и почек, снижение иммунитета, проблемы, возникающие в функционировании сердечно-сосудистой системы, увеличение риска развития некоторых онкологических заболеваний.
Отсюда и особый интерес специалистов к препарату, чей высокий профиль безопасности позволяет проводить лечение даже у особых категорий пациентов - страдающих почечной недостаточностью, метаболическим синдромом, сахарным диабетом и ССЗ.
В.И. Мазуров:
— По сравнению с синтетическими базисными препаратами апремиласт обладает побочными эффектами легкой степени. Так, высокие дозы базисных препаратов могут вызывать повышение уровня трансаминаз, микропротеинурию, а также нейтропению.
Таким образом, хочу отметить, что в арсенале препаратов для лечения псориатического артрита и псориаза появился новый препарат для перорального применения, обладающий достаточно высокой эффективностью и безопасностью. Ингибитор ФДЭ-4 (апремиласт) и ингибиторы янус-киназ открывают новый класс препаратов, который может быть перспективным для лечения не только псориаза и псориатического артрита, но и других иммуновоспалительных заболеваний.
Апремиласт является брендом номер один в Америке по выписке дерматологами. В июле 2016 года его мировые продажи превысили 1 млрд долларов, за 1,5 года после выхода на рынок апремиласт был назначен 155 000 пациентам во всем мире.
Судя по многочисленным вопросам из зала о практике применения апремиласта, многие участники Съезда теоретически с препаратом уже знакомы. Большая их часть была обращена к профессору Шетту, имеющему опыт работы с ним.
Георг Шетт:
— Хотя опыт применения препарата в нашей клинике еще не слишком большой, могу отметить, что пациенты c псориатическим артритом очень хорошо воспринимают терапию апремиластом. Нежелательных явлений наблюдается совсем немного. Из тех, что бывают (≥ 5%), могу назвать более частый стул, тошноту, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей. Большинство проявлений послабления стула/тошноты имели легкую или среднюю степень тяжести, не требовали вмешательства врача и отмечались в первые две недели приема лекарства. Такие же результаты были и в клинических исследованиях, и естественно, отмены терапии не требовалось.
Обычно мы начинаем терапию с метотрексата, назначая его на три месяца. В ситуациях, когда препарат недостаточно эффективен, или пациент его не переносит, мы переводим больного на апремиласт. Это уже стандартная схема для больных псориатическим артритом, энтезитом, дактилитом и без сопутствующих заболеваний.
Каждые три месяца, как при терапии метотрексатом, так и при назначении апремиласта, я осматриваю пациента. В первую очередь обращаю внимание на состояние суставов – есть ли припухлость, болезненность. Обязательно осматриваю энтезы – в первую очередь крепление ахиллова сухожилия. Если симптомы преодолены, ремиссия достигнута, т.е. мы добились цели, лечение продолжается. Мы пытаемся снизить дозу и наблюдаем, как организм пациента реагирует.
Но бывают ситуации, когда я назначаю апремиласт сразу же: минуют стадию метотрексата в нашей клинике пациенты с сильной болью в ахилле, в локте, в плече (в основном, энтезопатия), пациенты с сопутствующими заболеваниями - коморбидные, больные с высоким риском инфекции. Для пациентов перечисленных категорий апремиласт – наилучший выбор.
Е.Л. Насонов:
— Уникальность апремиласта определяется его относительной безопасностью, которая заключается в отсутствии цитотоксического и иммуносупрессорного эффекта. Другими словами, он не угнетает иммунитет и не препятствует делению клеток. Механизмы его действия лежат глубоко на биохимическом уровне, поэтому препарат действует селективно (избирательно) только в тех органах, где есть воспаление.
Как и многие другие эксперты, я думаю, что у апремиласта большое будущее, причем не только в лечении псориаза и псориатического артрита, но и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний. И, конечно же, препарат заслуживает включения в список ЖНВЛП.
Summa summarum: позиция апремиласта (ингибитора ФДЭ 4) в качестве эффективного средства лечения больных псориазом и псориатическим артритом в глазах экспертов и многих практикующих врачей выглядит весьма убедительной и перспективной. Апремиласт значительно расширяет возможности лечения больных, которые сегодня в силу объективных причин (недостаточная эффективность, непереносимость предшествующей терапии, противопоказания к ней) не получают адекватной терапии. Учитывая эффективность препарата, его безопасность, пероральный прием и возможность сокращения периодичности и объема регулярного мониторинга и скрининга на туберкулез, жизнь этой категории больных с его появлением станет более комфортной.
1Евгений Львович Насонов, академик РАН, главный внештатный специалист-ревматолог Министерства здравоохранения РФ, научный руководитель Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», президент общероссийской Ассоциация ревматологов России, доктор медицинских наук, профессор.
2Вадим Иванович Мазуров, академик РАН, заведующий кафедрой терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова, главный терапевт Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга и главный ревматолог Ленинградской области, вице-президент Ассоциации ревматологов России и член правления Санкт-Петербургского общества терапевтов им. С.П. Боткина, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ.
3Георг Шетт (Georg Schett), директор Медицинской клиники 3 (ревматологии и иммунологии) Университетского медицинского центра Эрлаген (Германия), доктор медицинских наук, профессор.
4Татьяна Викторовна Коротаева, руководитель лаборатории диагностики и инновационных методов лечения псориатического артрита ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», доктор медицинских наук