Вторая линия противоопухолевой терапии метастатического колоректального рака: стратегия лечения

Анализы, тактика лечения
Аватара пользователя
admin
Администратор
Сообщения: 478
Зарегистрирован: 29 мар 2017, 16:02

Вторая линия противоопухолевой терапии метастатического колоректального рака: стратегия лечения

Сообщение admin » 17 июн 2017, 10:54

Изображение

К.А. ВОРОНЦОВА, Н.В. ДОБРОВА, к.м.н., Г.В. ВЫШИНСКАЯ, д.м.н., Российский онкологический научный центр им. Н.Н Блохина, Москва.
Колоректальный рак занимает одну из лидирующих позиций в мире в структуре онкологической заболеваемости. За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении метастатического колоректального рака. Однако расширение спектра эффективных противоопухолевых препаратов формирует и ряд сложностей при выборе оптимальных схем лекарственной терапии у больных с метастазами колоректального рака. В статье изложены современные аспекты II линии лечения метастатического колоректального рака, рекомендации по выбору режимов химиотерапии и назначению таргетных препаратов.

Колоректальный рак (КРР) занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости, находясь на 3-м месте в мире после рака легкого и рака молочной железы. При этом отмечается ежегодное увеличение заболеваемости КРР . Показатель смертности от КРР напрямую связан с частотой отдаленного метастазирования. В России среди больных с впервые установленным диагнозом колоректального рака удельный вес пациентов с IV стадией заболевания составляет 23,7--27,6%. В различные сроки после удаления первичной опухоли метастазы выявляются почти у 50% больных . Таким образом, большинство пациентов с диагнозом КРР нуждаются в проведении системного противоопухолевого лечения по поводу диссеминированного процесса.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые на протяжении последнего десятилетия в лечении метастатического колоректального рака (мКРР), сохраняют свою значимость вопросы, касающиеся выбора режимов, последовательности назначения противоопухолевых препаратов, длительности проводимой терапии, что непосредственно влияет на показатель выживаемости.

Для определения оптимальной тактики лечения больных с метастазами колоректального рака в первой линии имеются четкие рекомендации, основанные на целях проводимой терапии. Наиболее интенсивное лечение (трехкомпонентные режимы с возможным включением таргетных препаратов) показано пациентам с условно-резектабельными опухолями для достижения возможности проведения оперативного этапа лечения и больным с агрессивным симптомным течением болезни для максимально быстрого и выраженного уменьшения опухолевой массы. Для превалирующего большинства больных с нерезектабельными множественными метастазами, без выраженных симптомов заболевания и тяжелой сопутствующей патологии обычно показано проведение наименее токсичной терапии (монотерапия, двухкомпонентные режимы) с последовательным использованием всех доступных противоопухолевых препаратов во второй и дальнейших линиях.

В свою очередь у всех пациентов, которым не было проведено радикальное хирургическое лечение, в дальнейшем развивается прогрессирование заболевания, что формирует необходимость проведения II линии лечения. Назначение противоопухолевой терапии во второй линии, основной целью которого является увеличение продолжительности жизни пациента, напрямую зависит от предшествующей терапии: схемы лечения, ее эффективности, длительности эффекта, наличия поддерживающей терапии. В настоящее время для лечения мКРР в арсенале у онкологов существует 3 основные группы химиопрепаратов: иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины (5-ФУ, капецитабин).

В рандомизированном исследовании GERCOR (2004) было показано, что последовательность назначения комбинаций с оксалиплатином и иринотеканом не влияет на отдаленные результаты лечения. Пациентам, ранее не получавшим терапевтического лечения по поводу мКРР, назначились режимы FOLFIRI и FOLFOX в соотношении 1:1. При прогрессировании в группе 1 иринотекан заменяли на оксалиплатин, в группе 2 -- наоборот, оксалиплатин на иринотекан. Полученные данные не выявили достоверных различий в эффективности изучаемых режимов в первой линии терапии. Во второй линии большую эффективность показал режим FOLFOX. Частота объективного ответа составила 15% против 4%, медиана времени до прогрессирования – 4,5 мес. против 2,5. Впервые была достигнута медиана общей выживаемости более 20 мес. (21,5 и 20,6 в группах 1 и 2 соответственно). На основании полученных данных было показано, что последовательность назначения оксалиплатин- и иринотекан-содержащих режимов не влияет на показатели общей выживаемости. Также авторы предположили, что после режима FOLFOX во II линии возможно проведение терапии без 5-ФУ, т. е. монотерапии иринотеканом. Профили токсичности режимов не показали значимых различий в I и II линиях.

Неменьшая эффективность монотерапии иринотеканом в сравнении с комбинациями цитостатиков во второй линии лечения мКРР при оценке общей выживаемости была подтверждена в ряде исследований. Так, в рандомизированном исследовании III фазы при сравнении монорежима иринотекана и FOLFOX во второй линии химиотерапии в группе комбинированного лечения была выявлена более высокая частота объективных ответов (27 против 15%) и тенденция к увеличению медианы времени до прогрессирования (5,2 против 4,0 мес.). Однако достоверных различий в медианах общей выживаемости достигнуто не было: 13,5 мес. в группе FOLFOX4 и 14,7 мес. в группе терапии иринотеканом (ОР = 1,04, 95% ДИ 0,9--1,3).

Появление пероральных фторпиримидинов, в частности наиболее активно используемого в мире капецитабина, привело к попыткам замещения ими в схемах лечения мКРР внутривенных введений 5-ФУ. Во второй линии химиотерапии капецитабин в сравнении с 5-ФУ показал неменьшую эффективность в комбинации с основными противоопухолевыми препаратами. При этом отмечена простота применения подобных режимов и их меньшая токсичность.

В исследовании III фазы M.L. Rothenberg et al. проведено сравнение режимов XELOX и FOLFOX4 во второй линии терапии мКРР после прогрессирования на иринотекан-содержащих режимах. Медиана времени до прогрессирования в группе больных, леченных в режиме XELOX, и в группе больных, получивших FOLFOX4 во 2-й линии химиотерапии, составили 4,7 и 4,8 мес. соответственно (ОР = 0,97 95% ДИ 0,83--1,14). Медиана общей выживаемости -- 11,9 мес. в группе XELOX против 12,5 мес. в группе FOLFOX4 (ОР = 1,024 95% ДИ 0,86--1,21). Побочные эффекты III--IV степени отмечены в 50% случаев при применении режима XELOX и в 65% случаев в группе терапии FOLFOX4 .

Хорошую эффективность и переносимость показали режимы XELOX и XELIRI после прогрессирования на химиотерапии FOLFIRI и FOLFOX соответственно. Были получены следующие результаты XELOX (25 больных)/XELIRI (18 больных): контроль над болезнью -- 28/33,3%, медиана времени до прогрессирования 3,4/4,1 мес., медиана общей выживаемости 10,3/11,2 мес. Токсичность III--IV степени встречалась очень редко в обеих группах.

Изучение комбинаций CapOх и CapIri в 1 и 2 линиях терапии мКРР не выявило каких-либо преимуществ той или иной последовательности применения этих двух режимов. Общая выживаемость (17,7--17,8 мес.) оказалась одинаковой для обеих групп. Следует отметить, что для режима CapIri характерны эпизоды тяжелой диареи.

Таким образом, существующие на сегодняшний день стандартные режимы химиотерапии II линии мКРР в целом показывают равную эффективность.

Особую роль в улучшении показателей эффективности противоопухолевого лечения больных мКРР сыграло развитие в последнее десятилетие таргетной (целевой) терапии. Обобщенно таргетные препараты, применяемые в настоящее время для лечения больных с мКРР, можно разделить на две основные группы: ингибиторы неоангиогенеза и моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (МКА к EGFR).

Первым препаратом из группы ингибиторов неоангиогенеза, рекомендованным к применению при мКРР, был бевацизумаб, блокирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-А). Как в первой [12--16], так и во второй линии лечения мКРР была продемонстрирована большая эффективность стандартных режимов химиотерапии при их комбинации с бевацизумабом. При этом показана равнозначная эффективность бевацизумаба с различными группами химиотерапевтических препаратов и неэффективность его применения в монорежиме.

В исследовании III фазы (The ECOG E3200) получены данные об эффективности бевацизумаба во второй линии терапии в комбинации с режимом FOLFOX после прогрессирования на иринотекан-содержащих режимах. 822 пациента были рандомизированы в три группы: FOLFOX, бевацизумаб, FOLFOX + бевацизумаб. В последней группе были получены достоверно лучшие показатели эффективности и выживаемости. Набор в группу бевацизумаба был досрочно прекращен в связи с доказанным снижением времени до прогрессирования (2,7 мес.). Медиана времени до прогрессирования составила в группе FOLFOX + бевацизумаб 7,3 мес. (против 4,7 мес. в группе FOLFOX; р = 0,0001), медиана общей выживаемости -- 12,9 мес. (против 10,8 мес.; р = 0,001), объективный ответ -- 22,7% против 8,6%.

Применение бевацизумаба в комбинации с FOLFIRI во второй линии терапии мКРР изучалось в исследовании AVASIRI. 25 пациентов получали бевацизумаб 10 мг/кг + FOLFIRI каждые 2 нед. до прогрессирования заболевания. Общий эффект составил 32% (90% ДИ 17,0--50,4%), у 8 пациентов достигнут частичный ответ, у 15 -- стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования составила 11,6 мес. (95% ДИ 6,9--16,4), медиана общей выживаемости -- 21,4 мес. (95% ДИ 12,0--30,8). Бевацизумаб-связанной токсичностью III--IV степени была артериальная гипертензия, которая отмечалась у 12% пациентов.

Также была доказана эффективность длительного применения бевацизумаба и сохраняющаяся польза от терапии данным препаратом при смене стандартных режимов лечения в связи с прогрессированием заболевания. В исследованиях ML18147 и BEBYP больные после прогрессирования на первой линии лечения с включением бевацизумаба были разделены на 2 группы: бевацизумаб + химиотерапия и только химиотерапия (выбор оксалиплатин- или иринотекан-содержащего режима зависел от терапии первой линии). Медиана общей выживаемости оказалась достоверно выше в группе бевацизумаб + химиотерапия -- 11,2 мес. (95% ДИ: 10,4-12,2) против 9,8 мес. (8,9--10,7); р = 0,0062.

Другим препаратом из группы ингибиторов неоангиогенеза, рекомендованным к применению в комбинированной терапии у больных с мКРР во второй линии лечения, является афлиберцепт. Этот препарат представляет собой полностью человеческий рекомбинантный белок, полученный путем слияния надмембранной части рецептора VEGF и IgG. Афлиберцепт связывает VEGF-A и VEGF-B, а также фактор роста плаценты, что приводит к подавлению ангиогенеза в опухоли. [21--23]. Аналогично бевацизумабу, афлиберцепт не показал достаточной эффективности в монотерапии у больных мКРР во второй линии лечения, что было проанализировано Patricia A. Tang et al. (2012) в исследовании II фазы.

Эффективность и безопасность афлиберцепта в сочетании с FOLFIRI были изучены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы VELOUR с участием 1 226 больных метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали химиотерапию с оксалиплатином. 30,4% пациентов получали в первой линии бевацизумаб. Первые результаты исследования были опубликованы при медиане наблюдения 22,28 мес. Общий эффект в группе с афлиберцептом составил 19,8 против 11,1% в группе плацебо (р = 0,0001). Медиана времени до прогрессирования также оказалась достоверно выше в группе FOLFIRI+афлиберцепт -- 6,9 мес. против 4,67 мес. (HR 0,758, р = 0,00007). Было отмечено и увеличение медианы общей выживаемости в изучаемой группе -- 13,5 мес. против 12,6 мес. [25, 26]. Дальнейшее наблюдение продемонстрировало достоверное преимущество афлиберцепта в сравнении с плацебо при оценке общей выживаемости. К 18 мес. этот показатель составил 38,5 против 30,9%, к 24 мес. -- 28,0 против 18,7%, к 30 мес. -- 22,3 против 12,0%. Таким образом, 30-месячная выживаемость в группе FOLFIRI + афлиберцепт оказалась в 2 раза выше, чем в группе FOLFIRI + плацебо. Токсичность III--IV степени, связанная как с афлиберцептом, так и с химиотерапией, отмечалась относительно редко, не носила кумулятивный характер и была обратимой. Следует отметить, что большинство выраженных побочных эффектов, связанных с афлиберцептом, встречались преимущественно на первых четырех курсах терапии. При дальнейшем лечении отмечалось их регрессирование.

Также опубликованы предварительные данные анализа в рамках исследования VELOUR категории больных, получавших в первой линии терапии режимы с включением бевацизумаба. В этой группе пациентов также была показана более высокая эффективность режима FOLFIRI + афлиберцепт в сравнении с FOLFIRI + плацебо, тенденций к увеличению токсичности на фоне терапии афлиберцептом выявлено не было. .

Таким образом, к настоящему моменту можно рекомендовать как продолженное применение бевацизумаба при смене режимов химиотерапии по причине прогрессирования заболевания, так и последовательное использование бевацизумаба и афлиберцепта.

Препараты из группы моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста (МКА к EGFR) -- цетуксимаб и панитумумаб -- зарегистрированы к применению у пациентов с мКРР при наличии «дикого» типа гена KRAS. Следует отметить, что в отличие от ингибиторов неоангиогенеза, назначение МКА к EGFR в комбинации с различными режимами химиотерапии требует определенного подбора последней. На основании нескольких рандомизированных исследований (1-я линия терапии мКРР) и проведенного метаанализа следует избегать совместного применения МКА к EGFR и оксалиплатина, капецитабина или болюсного введения 5-ФУ.

Несмотря на то что применение комбинаций МКА к EGFR со стандартными режимами химиотерапии являются предпочтительными, монотерапия этими препаратами также демонстрирует свою эффективность, что может быть актуально, например, для больных мКРР во второй линии при непереносимости иринотекана.

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело класса G (IgG1), которое связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального фактора роста ЕGFR . Основным побочным эффектом при применении цетуксимаба является угреподобная пустулезная сыпь, локализующаяся преимущественно на лице и верхней половине туловища, почти у 80% пациентов. Наличие и выраженность кожной сыпи по данным большинства исследований явилось важным фактором, предсказывающим эффективность лечения с включением цетуксимаба .

При сравнении эффективности комбинации цетуксимаба и иринотекана с монотерапией иринотеканом у больных мКРР с гиперэкспрессией EGFR, получавших фторпиримидины или оксалиплатин в 1-й линии химиотерапии, было доказано значимое увеличение медианы времени до прогрессирования (4,0 против 2,6 мес., HR, 0,692; 95% CI, 0,617--0,776; P ≤ 0,0001)) и значительно большая частота общих ответов (16,4 против 4,2%, P < 0.0001). Не выявленное увеличение медианы общей выживаемости в группе комбинированного лечения (10,7 против 10,0 мес., HR 0,975; 95% CI, 0,854--1,114; P = 0,71), по всей вероятности, объясняется тем, что около половины больных из контрольной группы (46,9%) после прогрессирования получали цетуксимаб.

В европейском многоцентровом исследовании BOND проведено сравнение эффективности комбинации цетуксимаб + иринотекан и монотерапии цетуксимабом (329 пациентов). Полный эффект не был достигнут ни в одной из групп. В то же время частичный эффект наблюдался в 22,9% случаев в 1-й группе против 10,8% в группе монотерапии цетуксимабом (р = 0,07). Медиана времени до прогрессирования составила в группе цетуксимаб + иринотекан 4,1 мес., в группе цетуксимаб в монорежиме 1,5 мес. (р < 0,001), медиана общей выживаемости -- 8,6 мес. и 6,9 мес. соответственно (р = 0,48).

В 2008 г. на ESMO были представлены данные о ключевой роли влияния статуса гена KRAS на предполагаемую эффективность терапии цетуксимабом у больных мКРР. Проанализирован 281 случай из ранее опубликованных материалов по 7 проведенным исследованиям с 2005 по 2008 г. Мутации гена KRAS были выявлены у 98 пациентов. Из них у 40 (37,4%) отмечалась стабилизация болезни и у 58 (59,8%) -- прогрессирование заболевания. Эффект был достигнут только у пациентов с «диким» типом гена KRAS. Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости были значительно ниже у пациентов с мутацией гена KRAS -- 12 нед. против 24, 36 нед. против 44 соответственно.

В связи с тем, что ответ на лечение при наличии «дикого» типа гена KRAS составляет лишь 40%, был продолжен поиск дополнительных маркеров эффективности терапии МКА к EGFR. Известно, что мутации гена NRAS, встречающиеся в 2--2,5% случаев КРР, и мутации в 20-м экзоне гена PI3K (2,5--3% случаев) достоверно ассоциируются с плохим ответом на лечение МКА к EGFR. По данным исследования De Roock et al. количество больных с объективным ответом на терапию среди пациентов с мутациями NRAS составляло 7,7 против 38,1% среди пациентов с «диким» типом генов KRAS и NRAS. Больные с мутациями в 20-м экзоне гена PI3K вовсе не ответили на лечение по сравнению с 36,8% ответивших среди пациентов с «диким» типом KRAS и PI3K [40]. В исследовании CRYSTAL из 430 пациентов c отсутствием мутации во 2-м экзоне гена KRAS у 63 больных (14,7%) выявлено наличие мутаций в других генах RAS. Показано достоверное снижение эффективности терапии цетуксимабом при наличии мутации в группе генов RAS .

Частота встречаемости мутации гена BRAF (V600E) при КРР составляет 5--11%. При ретроспективном анализе DiNicolantonio et al. было отмечено, что ни один из пациентов с «диким» типом гена KRAS не ответил на лечение МКА к EGFR при наличии мутации V600E в гене BRAF.

В отличие от цетуксимаба панитумумаб представляет собой полностью человеческое МКА к EGFR, что положительно влияет на частоту развития инфузионных реакций (III--IV степени – 2 против <0,5%). Частота развития других побочных эффектов и эффективность обоих препаратов достоверно не различаются. Аналогично цетуксимабу панитумумаб демонстрирует свою эффективность при отсутствии мутации в генах RAS, BRAF, а выраженность сыпи коррелирует с эффективностью лечения.

В проведенном рандомизированном исследовании во второй линии терапии мКРР панитумумаб показал свою эффективность в комбинации с режимом FOLFIRI. У пацентов с «диким» типом KRAS было достигнуто значительное увеличение времени до прогрессирования в группе FOLFIRI+панитумумаб: 6,7 мес. против 4,9 мес. (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69, 0,97; P = 0.023). В этой группе также отмечена тенденция к увеличению медианы общей выживаемости: 14,5 мес. против 12,5 мес. (ОР 0,92; 95% ДИ 0,78, 1,10; P = 0,37). Общий эффект достиг 36% в группе FOLFIRI + панитумумаб против 10% в группе FOLFIRI (P < 0,0001).

В Голландии проведено ретроспективное исследование монотерапии панитумумабом у 31 пациента с «диким» типом KRAS, получавших ранее первую линию лечения на основе фторпиримидинов с возможным включением оксалиплатина и бевацизумаба, которым не была показана стандартная химиотерапия второй линии (иринотекан). Медиана времени до прогрессирования составила 3,4 мес., медиана общей выживаемости -- 11,4 мес. от начала терапии панитумумабом. У 10 пациентов была достигнута частичная регрессия (32,3%), контроль над болезнью зафиксирован у 15 больных (48,4%) .

Попытки повысить эффективность терапии мКРР посредством комбинирования существующих таргетных препаратов к настоящему моменту не привели к ожидаемым результатам, увеличив при этом токсичность проводимого лечения. При использовании бевацизумаба, панитумумаба и FOLFIRI во второй линии терапии мКРР у 173 больных частичный эффект был достигнут у 42,3% больных, контроль над болезнью составил 65,7%. Медиана времени до прогрессирования -- 6,5 мес., медиана общей выживаемости -- 15,4 мес. Токсичность III--IV степени отмечена в 64,5% случаев.

Подводя итоги, можно отметить, что к настоящему времени сформулированы основные тезисы, на основании которых может быть выбран оптимальный режим лечения мКРР во второй линии терапии.

Так, после прогрессирования на двухкомпонентных оксалиплатин-содержащих режимах (FOLFOX, CapeOx), возможно назначение во II линии иринотекана или режима FOLFIRI с возможным добавлением ингибиторов неоангиогенеза (бевацизумаб, афлиберцепт) или в случае «дикого» типа генов RAS -- МКА к EGFR (цетуксимаб, панитумумаб).

При назначении в I линии режима FOLFIRI в случае дальнейшего прогрессирования возможно применение как оксалиплатин-содержащих режимов (FOLFOX, CapeOx) с возможным добавлением бевацизумаба, так и МКА к EGFR в монорежиме или в комбинации с иринотеканом.

В случае прогрессирования на трехкомпонентных режимах (FOLFOXIRI) сохраняется возможность проведения II линии лечения путем назначения МКА к EGFR с возможным добавлением иринотекана или фторпиримидинов с возможным комбинированием их с бевацизумабом.

В свою очередь прогрессирование после I линии лечения с использованием фторпиримидинов в монорежиме (5-ФУ/ЛВ, капецитабин) дает возможность для дальнейшего применения различных схем химиотерапии и таргетных препаратов.

При использовании в I линии лечения МКА к EGFR при дальнейшем прогрессировании заболевания возможно применение ингибиторов неоангиогенеза. В случае обратной ситуации при исходном назначении ингибиторов неоангиогенеза (бевацизумаба) существует несколько возможностей использования таргетных препаратов во II линии терапии: продолжение лечения антиангиогенными препаратами (сохранение бевацизумаба либо замена его на афлиберцепт) либо начало терапии МКА к EGFR при отсутствии мутации в генах RAS.

Вернуться в «Диагностика и Лечение»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость